在本作中總統女兒Ashley將會是Leon之外的第二名可操作角色。大家都知道，在《生化危機4》中，安布雷拉公司和喪尸不復存在，玩家扮演二代中的Leon，肩負起營救總統女兒的重任。根據最新情報，在Leon成功解救總統女兒Ashley后，Ashley卻不想接受Leon的幫助，一直躲著Leon。此外在Ashley身邊還有一位神秘男子，此人是敵是友目前還難以判斷。
正如E3上的預告片所示，在Leon解救Ashley之后，他們會在教堂碰上一群身穿黑斗篷的男子。這群人似乎屬于某個神秘宗教集團，他們目的是從Leon手上搶走Ashley。他們要帶走Ashley是因為要用她來作為某個神秘儀式的祭品，整個村莊陷入瘋狂狀態似乎與這個宗教集團有關。也就是說，在本作中將會加入邪教等神秘元素，而這個邪教的儀式似乎代表著某個重大的陰謀。
當Leon將Ashley扛在手中時，他無法進行任何攻擊，唯一能做的就是躲避敵人的攻擊和逃跑。此外在游戲中Leon除了可以使用手槍、火箭筒、機關槍、手榴彈、狙擊槍等可攜帶武器外，還可以使用放置在場景中的大炮。E3展中Leon用大炮將整個塔樓轟炸成碎片的場面想必看過預告片的玩家都會非常期待吧！另外在預告片中出現的哪個巨型怪物目前確認將會是Leon碰到的第一個BOSS級角色，普通手槍、機關槍等無法打穿其堅固的皮膚，因此只能利用場景特點將其擊倒。